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Dans l’EB simple ou épidermolytique, le déficit génétique provoque une dissociation des cellules dans l’épiderme. C’est l’équivalent d’une brûlure superficielle qui va cicatriser sans séquelle. C’est heureusement la forme la plus fréquente et compatible avec une vie quasi normale et les cloques se referment rapidement sans engendrer de séquelles. Les enfants souffrent cependant dans leur enfance de plaies à répétition, parfois très étendues, ce qui peut les  limiter dans certaines activités ; en général, l’EB simple s’atténue progressivement vers la puberté. Cela explique pourquoi les personnes touchées ont des enfants et qu’ils connaissent le risque de transmission de cette maladie à leurs descendants. Ce risque est de 50%, car L’EB simple se transmet sur un mode dominant, ce qui signifie que si 1 des 2 gènes est déficient, la maladie va se manifester.

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